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mRNA到底是什么？
mRNA的縮寫代表信使核糖核酸。RNA是一種大分子，在每個(gè)生命體中都起著重要的作用。它可以看作是DNA的兄弟姐妹。具體來說，mRNA的任務(wù)是將蛋白質(zhì)產(chǎn)生的遺傳信息傳遞到核糖體，在核糖體中蛋白質(zhì)合成發(fā)生。核糖體讀取mRNA中包含的信息，并根據(jù)遺傳密碼將其翻譯成蛋白質(zhì)的特定氨基酸序列。這個(gè)序列最終決定了蛋白質(zhì)的特性。
mRNA的藥物種類
mRNA疫苗
將編輯病原蛋白的mRNA藥物注射到人體，可以作為相應(yīng)病原的預(yù)防性疫苗。通過mRNA編輯腫瘤抗原，激發(fā)人體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，該類藥物叫做mRNA癌癥疫苗。尤其對于病原微生物，mRNA在細(xì)胞內(nèi)部表達(dá)蛋白質(zhì)，因此可以模擬病毒感染的自然狀態(tài)。另外，多個(gè)表達(dá)不同蛋白的mRNA可以被設(shè)計(jì)在同一個(gè)制劑中，相比于傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗更容易開發(fā)為“多價(jià)”產(chǎn)品；最后，mRNA疫苗的研發(fā)周期短，以Moderna公司的的新冠疫苗為例，該產(chǎn)品從立項(xiàng)到臨床I期試驗(yàn)僅僅用了42天，遠(yuǎn)遠(yuǎn)縮短了疫苗的研發(fā)時(shí)間。
mRNA瘤內(nèi)免疫干預(yù)藥物
通過瘤內(nèi)注射表達(dá)特定抗原或者細(xì)胞因子的mRNA，對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行干預(yù)，激活腫瘤組織內(nèi)的免疫反應(yīng)，起到對腫瘤的殺傷作用。
局部再生治療mRNA藥物
通過局部給與mRNA表達(dá)的特定功能蛋白，起到彌補(bǔ)缺失蛋白的作用。例如一款叫AZD8601的產(chǎn)品，其表達(dá)EGFR-A蛋白，適應(yīng)癥為心肌缺血，通過前臂皮下給藥。該產(chǎn)品已經(jīng)由阿斯利康主導(dǎo)完成了臨床I/II期試驗(yàn)，藥物的安全性以及藥效（蛋白表達(dá)量和對血流的影響）都達(dá)到了預(yù)期終點(diǎn)。
系統(tǒng)再生治療——非胞內(nèi)蛋白/胞內(nèi)蛋白
非胞內(nèi)蛋白，通過mRNA對細(xì)胞分泌型和細(xì)胞表面蛋白的再生來實(shí)現(xiàn)疾病緩解和治療。胞內(nèi)蛋白，則通過mRNA對細(xì)胞內(nèi)的酶或者細(xì)胞器特異的蛋白再生來實(shí)現(xiàn)疾病的緩解和治療。
mRNA-抗體藥物
BioNtech設(shè)計(jì)了Ribomab系列產(chǎn)品。設(shè)計(jì)的目的是希望進(jìn)入體內(nèi)的mRNA能在體內(nèi)表達(dá)特異抗體，起到治療作用。
mRNA藥物的作用機(jī)理和安全性
mRNA可發(fā)揮功能時(shí)無需進(jìn)入細(xì)胞核，到達(dá)細(xì)胞質(zhì)中便就可以啟動(dòng)蛋白質(zhì)翻譯，不會(huì)插入基因組，而只是瞬時(shí)表達(dá)編碼蛋白，具有地插入風(fēng)險(xiǎn)。其次，mRNA的免疫原性較低，不容易出發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，且半衰期短，代謝產(chǎn)物較天然，沒有累積毒性的風(fēng)險(xiǎn)。再者，mRNA可以通過體外轉(zhuǎn)錄過程進(jìn)行合成，制備成本較低，且可以大量生產(chǎn)。從醫(yī)藥行業(yè)角度來看，mRNA藥物具有安全有效和價(jià)格低廉等特點(diǎn)。
基于mrna的藥物技術(shù)開發(fā)中的一些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展的時(shí)間表
綠框代表mRNA機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展；藍(lán)框代表基于mRNA的藥物應(yīng)用的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展
從“無人問津”到“門庭若市”，歷時(shí)20多年，mRNA技術(shù)日漸提高，mRNA藥物成為生物制藥行業(yè)的新模塊，也成為了各大藥企積極布局的重要賽道。第一家mRNA藥物研發(fā)的公司成立于二十世紀(jì)九十年代，之后有不少企業(yè)開始布局研發(fā)mRNA的藥物。截至2021年，全球累計(jì)有超150種mRNA藥物及疫苗研發(fā)管線。且有20多種以mRNA為基礎(chǔ)的候選藥物或者疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)。除了mRNA藥物以外，mRNA疫苗領(lǐng)域的市場也不斷增長，甚至高達(dá)數(shù)百億美元。2020年新冠疫情，更是促使mRNA疫苗迅速發(fā)展，也意味著基于mRNA的藥物，特別是mRNA疫苗的開發(fā)具有廣闊的前景。
